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新腫瘤免疫治療方法有望實現

前不久，國際頂尖學術期刊《自然》在(zai)線發表了中(zhong)國科(ke)學院生(sheng)(sheng)物化(hua)學與細胞(bao)生(sheng)(sheng)物學研(yan)究(jiu)(jiu)所（簡稱“中(zhong)科(ke)院生(sheng)(sheng)化(hua)與細胞(bao)所”）分子生(sheng)(sheng)物學國家重點實驗室許琛琦研(yan)究(jiu)(jiu)團隊的研(yan)究(jiu)(jiu)成(cheng)果(guo)(guo)。該研(yan)究(jiu)(jiu)成(cheng)果(guo)(guo)首(shou)次揭(jie)示(shi)了人(ren)體免疫(yi)系統“剎(cha)車”分子PD-1的降(jiang)解機(ji)制，以及該機(ji)制在(zai)腫瘤免疫(yi)反(fan)應中(zhong)的功能。

T細(xi)(xi)胞(bao)作為人(ren)(ren)體(ti)免(mian)疫系統的(de)一部(bu)分(fen)，是機體(ti)健康的(de)重要“守護者(zhe)”，可及時識別并清除體(ti)內突(tu)變細(xi)(xi)胞(bao)，防止腫(zhong)瘤(liu)發(fa)生(sheng)。不(bu)過，部(bu)分(fen)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)會通過激活PD-1分(fen)子(zi)讓免(mian)疫系統“剎車”，從而(er)躲避(bi)T細(xi)(xi)胞(bao)的(de)殺傷。臨床(chuang)上，阻斷PD-1通路的(de)抗(kang)體(ti)藥物可以恢復病人(ren)(ren)自(zi)身的(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)免(mian)疫功能，從而(er)治療(liao)腫(zhong)瘤(liu)。目前，這類藥物已取得巨大成功，可治療(liao)肺(fei)癌(ai)、肝癌(ai)、腎癌(ai)等10多(duo)種腫(zhong)瘤(liu)。PD-1的(de)發(fa)現者(zhe)還由此獲得2018年諾貝爾生(sheng)理(li)學(xue)或醫學(xue)獎。然(ran)而(er)，PD-1為什(shen)么在腫(zhong)瘤(liu)微環境中如此“活躍”？這一重要科學(xue)問題(ti)仍沒有得到(dao)很好(hao)的(de)解釋(shi)。

許琛琦(qi)團(tuan)隊長(chang)期(qi)致(zhi)力于(yu)T細(xi)胞(bao)(bao)的功能(neng)調(diao)控(kong)研究(jiu)，曾發現(xian)了T細(xi)胞(bao)(bao)關鍵(jian)受(shou)體的活化(hua)機制以及膽固醇(chun)代(dai)謝對T細(xi)胞(bao)(bao)抗(kang)腫(zhong)瘤功能(neng)的調(diao)控(kong)作(zuo)用。而(er)在此(ci)次研究(jiu)中(zhong)，他們(men)從一個(ge)新的角(jiao)度研究(jiu)PD-1的調(diao)控(kong)機制后發現(xian)：PD-1在正(zheng)常的T細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)存(cun)在一個(ge)快速降(jiang)解過程(cheng)，并(bing)鑒定了其中(zhong)起關鍵(jian)作(zuo)用的蛋白(bai)質分子FBXO38。FBXO38可以為PD-1加上一種介導(dao)降(jiang)解的標(biao)簽，由此(ci)PD-1會被(bei)(bei)(bei)送(song)到細(xi)胞(bao)(bao)的回收場(chang)——蛋白(bai)酶體進行(xing)降(jiang)解，以保證PD-1維持正(zheng)常水平，不影(ying)響T細(xi)胞(bao)(bao)發揮功能(neng)。然(ran)而(er)，在被(bei)(bei)(bei)腫(zhong)瘤“包圍”的T細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)，FBXO38“活躍”程(cheng)度過低，可能(neng)導(dao)致(zhi)PD-1不能(neng)被(bei)(bei)(bei)正(zheng)常降(jiang)解。因此(ci)，T細(xi)胞(bao)(bao)“受(shou)困”于(yu)那(nei)些原本應該被(bei)(bei)(bei)降(jiang)解的PD-1，抗(kang)腫(zhong)瘤免疫反應被(bei)(bei)(bei)抑制。

通過(guo)進一(yi)步研究，許琛琦團隊發現：白介素2可(ke)以(yi)恢復FBXO38的“活(huo)躍”度，讓PD-1回歸“正常指(zhi)標”，從而提高(gao)T細胞(bao)的抗腫瘤功能。白介素2是(shi)(shi)治療(liao)黑色素瘤和(he)腎癌的臨(lin)床藥物，它(ta)對(dui)PD-1的調控應該是(shi)(shi)其臨(lin)床效果背(bei)后(hou)的機制之一(yi)。需要(yao)指(zhi)出的是(shi)(shi)，因副作用(yong)大，白介素2沒能在臨(lin)床上廣(guang)泛(fan)應用(yong)。對(dui)此，今后(hou)可(ke)以(yi)優化其劑型和(he)用(yong)量，并(bing)探索它(ta)與其他(ta)藥物聯合治療(liao)的前景。

該項研究(jiu)闡明了重要(yao)藥(yao)物靶點PD-1的新調控機制，有(you)助于(yu)研究(jiu)人(ren)員更好地理解(jie)腫瘤(liu)免疫(yi)應答(da)，并設計新的腫瘤(liu)免疫(yi)治療(liao)方法。

來源：中國經濟網