新一輪醫(yi)改啟動(dong)以來(lai)，我(wo)國逐漸建立了覆(fu)蓋(gai)全(quan)民(min)的(de)基(ji)本(ben)醫(yi)療保(bao)(bao)障(zhang)體系，隨(sui)著醫(yi)保(bao)(bao)保(bao)(bao)障(zhang)水平的(de)不(bu)斷提高，醫(yi)療衛(wei)生費用支出也在(zai)快速逐年遞增，給醫(yi)保(bao)(bao)基(ji)金的(de)安全(quan)運(yun)行和患(huan)者個人負(fu) 擔都帶來(lai)不(bu)小的(de)壓力。
“在(zai)(zai)這(zhe)種(zhong)現實(shi)(shi)下，鼓勵仿制藥(yao)(yao)(yao)對 原研(yan)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)臨床替代(dai)就顯得(de)很有(you)意 義。但我(wo)國生產(chan)的(de)(de)仿制藥(yao)(yao)(yao)實(shi)(shi)在(zai)(zai)有(you)些 不堪(kan)重任。”朱(zhu)新波表(biao)(biao)示，我(wo)國的(de)(de)仿制藥(yao)(yao)(yao)審批同樣經歷了一段(duan)曲折的(de)(de)歷程(cheng)。現有(you)的(de)(de)近 19 萬張(zhang)藥(yao)(yao)(yao)品生產(chan)批準 文號中(zhong) ，2002年(nian) ~2006年(nian)批準了90%以上(shang)，“瘋狂審批背后(hou)必然是藥(yao)(yao)(yao) 品質量的(de)(de)低下”。朱(zhu)新波表(biao)(biao)示，我(wo)國 2007 年(nian)前審批上(shang)市的(de)(de)仿制藥(yao)(yao)(yao)質量堪(kan)憂，主要原因(yin)就是在(zai)(zai)開發過程(cheng)中(zhong)，生物等效性（BE）這(zhe)一最為關鍵的(de)(de)指標沒(mei)有(you)做(zuo)好(hao)。
專家表(biao)示，藥(yao)物(wu)(wu)吸收(shou)程(cheng)度(du)(du)是BE試驗(yan)中(zhong)的(de)(de)(de)關鍵指標(biao)，只(zhi)要仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)品的(de)(de)(de)吸收(shou)程(cheng)度(du)(du)能(neng)夠達到參照品的(de)(de)(de)80%，即可(ke)(ke)(ke)(ke) 基本(ben)認定二(er)者生(sheng)物(wu)(wu)等效(xiao)(xiao)。因此(ci)，參比(bi)制(zhi)(zhi)劑的(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)(liang)直接影響(xiang)BE試驗(yan)結果的(de)(de)(de) 可(ke)(ke)(ke)(ke)靠性。按照此(ci)前(qian)的(de)(de)(de)政策(ce)規定，參比(bi) 制(zhi)(zhi)劑一般(ban)應選擇國(guo)內已(yi)經批(pi)準上(shang)市相 同劑型藥(yao)物(wu)(wu)中(zhong)的(de)(de)(de)原創(chuang)藥(yao)，但也可(ke)(ke)(ke)(ke)考(kao)慮(lv) 選用(yong)已(yi)上(shang)市的(de)(de)(de)主導產品。實際審(shen)批(pi) 中(zhong)，符合我(wo)國(guo)藥(yao)品標(biao)準、已(yi)上(shang)市藥(yao)品均可(ke)(ke)(ke)(ke)成為(wei)仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)對(dui)象；為(wei)了節約(yue)成本(ben)，仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)生(sheng)產企業(ye)一般(ban)都會取(qu)仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)對(dui)象的(de)(de)(de)下限進(jin)行開發審(shen)批(pi)“，假設第(di)一個(ge)仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao) 吸收(shou)程(cheng)度(du)(du)可(ke)(ke)(ke)(ke)達原研藥(yao)的(de)(de)(de)80%，第(di)二(er)個(ge)仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)以第(di)一個(ge)仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)為(wei)仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)對(dui)象，那(nei)么其吸收(shou)程(cheng)度(du)(du)與原研藥(yao)相比(bi)可(ke)(ke)(ke)(ke)能(neng)只(zhi)有 64%”。以此(ci)類推，藥(yao)品審(shen)評審(shen)批(pi)改革前(qian)，我(wo)國(guo)大部(bu)分國(guo)產仿(fang)(fang)(fang)(fang)制(zhi)(zhi)藥(yao)的(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)(liang)和療效(xiao)(xiao)可(ke)(ke)(ke)(ke)想而知(zhi)。
專家坦(tan)言，目前(qian)我國生產的絕(jue)大(da)多(duo)數藥物都(dou)是仿制(zhi)(zhi)藥，但(dan)絕(jue)大(da)多(duo)數仿制(zhi)(zhi)藥都(dou)沒有對照原研制(zhi)(zhi)劑進(jin)行一致性評(ping)價。
一致性評價(jia)的重點(dian)是什么
由(you)于大多(duo)數仿制(zhi)藥(yao)(yao)的(de)(de)質量和療效 遠不及原研藥(yao)(yao)，本身就(jiu)造(zao)成一定醫療 費用(yong)的(de)(de)浪費；而且(qie)，仿制(zhi)藥(yao)(yao)的(de)(de)“不爭氣(qi)” 也使(shi)其很難對原研藥(yao)(yao)的(de)(de)臨(lin)床使(shi)用(yong)和價 格形成有效挑戰，即(ji)使(shi)已經過了(le)專利(li)期(qi)的(de)(de)原研藥(yao)(yao)，依(yi)然可以在我國(guo)保(bao)持原有的(de)(de)銷售價格。
為此，我(wo)國(guo)(guo)自 2015 年開始，拉開了藥品審(shen)評(ping)(ping)審(shen)批(pi)改革大(da)幕，將仿制藥由現行的(de)“仿已有國(guo)(guo)家(jia)標(biao)準的(de)藥品”調整為“仿與(yu)原(yuan)研(yan)(yan)藥品質(zhi)量和療效一(yi)致(zhi)的(de)藥品”，其審(shen)評(ping)(ping)審(shen)批(pi)要以原(yuan)研(yan)(yan)藥作為參比制劑。對于市(shi)場上(shang)存(cun)量巨大(da)的(de)已上(shang)市(shi)仿制藥，按(an)照與(yu)原(yuan)研(yan)(yan)藥質(zhi)量和生物等效性(xing)一(yi)致(zhi)的(de)原(yuan)則，分(fen)(fen)期分(fen)(fen)批(pi)進行一(yi)致(zhi)性(xing)評(ping)(ping)價。
華(hua)中科技大學同(tong)濟(ji)醫學院藥(yao)品政策(ce)與管理研究中心陳昊表示，由于仿制藥(yao)短(duan)期內還難以對原研藥(yao)形成(cheng)全面、真正的(de)挑戰，我(wo)國藥(yao)品領域存在(zai) 一(yi)定(ding)程(cheng)(cheng)度(du)的(de)價格(ge)(ge)虛高(gao)也是不(bu)爭(zheng)(zheng)(zheng)的(de)事(shi)實，“因此(ci)通過仿制藥(yao)一(yi)致性評(ping)(ping)價促使藥(yao)品市場形成(cheng)充分競(jing)爭(zheng)(zheng)(zheng)，進而降低藥(yao)品價格(ge)(ge)，被(bei)很多人寄予厚望”。但(dan)陳昊認為(wei)，仿制藥(yao)一(yi)致性評(ping)(ping)價的(de)首要任務還是要淘汰那(nei)些事(shi)實上不(bu)合格(ge)(ge)的(de)藥(yao)品，其可能(neng)帶來(lai)的(de)競(jing)爭(zheng)(zheng)(zheng)和降價效(xiao)應不(bu)應被(bei)過分強調“，更不(bu)能(neng)讓審評(ping)(ping)過程(cheng)(cheng)因此(ci)而摻水，否則就失去了一(yi)致性評(ping)(ping)價的(de)意義”。
陳昊(hao)強調，開展(zhan)仿制(zhi)藥(yao)質量(liang)和療效一致性評價“，眼睛不(bu)能只盯著產品本身，為了通過一致性評價而生產一 批高質量(liang)的藥(yao)品并(bing)不(bu)難，更(geng)值得(de)關注 的是藥(yao)品生產背后的一整套質量(liang)管理(li)體系建設，仍然需(xu)要(yao)(yao)監管部門按(an)照新的法(fa)規要(yao)(yao)求加強監管，堅決避免一致性評價淪為‘一次性評價’，促使全(quan)行業全(quan)面對標高標準、高要(yao)(yao)求，促使行業自律文化的真正形(xing)成”。
如(ru)何(he)正確理解BE試驗(yan)
朱新波介紹，一般藥(yao)物的(de) BE 試 驗，按(an)照兩(liang)制劑(ji)、兩(liang)順序、兩(liang)周(zhou)期(qi)、單 次、交叉(cha)的(de)原則來(lai)設計。大多通過招 募一定(ding)數(shu)(shu)量的(de)健(jian)康受試者，先后服(fu)用(yong) 參(can)比制劑(ji)和仿(fang)制品，在(zai)規定(ding)的(de)時間節 點檢測血藥(yao)濃度(du)等(deng)各種參(can)數(shu)(shu)。將相關數(shu)(shu)據代入(ru)軟(ruan)件后，對比二(er)者的(de)溶出度(du) 曲線等(deng)指標進行(xing)評價。
“事實上，BE試驗本身也具(ju)有一 定的(de)天然缺陷。”朱新波表示，為(wei)了合理控制仿制藥的(de)開發和(he)生(sheng)(sheng)產成(cheng)本，只 能(neng)假設生(sheng)(sheng)物等效性(xing)是藥品安全性(xing)和(he)有 效性(xing)的(de)一個良好替代指標，同(tong)時(shi)假設 在健康人群中取得的(de)研(yan)究(jiu)數據(ju)等同(tong)于 真(zhen)實世界的(de)患者研(yan)究(jiu)。
根(gen)據我國(guo)藥(yao)品(pin)監管相關規(gui)定(ding)，未在國(guo)內(nei)外上市的創新(xin)藥(yao)，應進行(xing)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)，試(shi)驗(yan)組最低(di)病例(li)數(shu)要(yao)求為 I 期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)20例(li)~30例(li)、II期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan) 100 例(li)、III 期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan) 300 例(li)、IV 期 臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)2000 例(li)。而仿制藥(yao)進行(xing)審批注冊時需進行(xing) BE 試(shi)驗(yan)，試(shi)驗(yan)參與人數(shu)要(yao)求為18例(li)~24例(li)。
根據(ju) BE試(shi)驗(yan)受試(shi)者(zhe)選擇原(yuan)則(ze)，年齡應(ying)在18周歲以上，涵蓋一(yi)般人(ren)群特征。如果藥(yao)物(wu)主要適用(yong)于老年人(ren) 群，則(ze)應(ying)盡(jin)可(ke)能多地入選60歲及以上的(de)老年受試(shi)者(zhe)“。出于受試(shi)者(zhe)安全(quan)的(de)考(kao)慮，現實中很少有 BE 試(shi)驗(yan)入組老年 人(ren)；兒童更是(shi)不允許被作為受試(shi)者(zhe)。”朱新波表(biao)示，由于種種原(yuan)因(yin)，大學生已經成為 BE 試(shi)驗(yan)的(de)“主力(li)軍”，科研(yan)模式(shi)代替了(le)臨床模式(shi)，是(shi) BE 試(shi)驗(yan)天然存(cun)在的(de)學術漏洞，這也決定(ding)了(le)BE試(shi)驗(yan)與真實世界的(de)藥(yao)物(wu)使用(yong)情況(kuang)存(cun)在一(yi)定(ding)差異(yi)。
仿制(zhi)藥替代需要警惕什么
“仿制藥(yao)在(zai)健康受(shou)試者(zhe)體(ti)內(nei)進(jin)行的(de)BE研究(jiu)，無法替代(dai)臨床(chuang)患(huan)者(zhe)的(de)藥(yao)代(dai)動力(li)學(xue)數據，特別是(shi)對于(yu)特殊人(ren)群，如器(qi)官移植患(huan)者(zhe)、有合并(bing)癥的(de)患(huan)者(zhe)及多種藥(yao)物聯合應用的(de)患(huan)者(zhe)等(deng)。”朱新波(bo)表示，由于(yu)藥(yao)代(dai)動力(li)學(xue)與生物利用度的(de)差(cha)異可能(neng)被較少的(de)樣本數和較大的(de)個體(ti)誤差(cha)所掩蓋，在(zai)此類實驗(yan)之外的(de)差(cha)異不易發現。
朱(zhu)新波表示，除(chu)了BE試驗(yan)本(ben)身的(de)局限性之(zhi)外，還有不少問題(ti)也(ye)會導(dao)致(zhi)仿制(zhi)藥(yao)與原研藥(yao)臨床療效上(shang)的(de)差異。 比(bi)如，改(gai)變(bian)生產(chan)工(gong)藝路線后(hou)產(chan)生新的(de)、 不能確證(zheng)的(de)相關物質可能帶來療效影(ying)響，在(zai)原料(liao)合(he)成及制(zhi)劑工(gong)藝過程(cheng)中引(yin)起的(de)晶型變(bian)化也(ye)可產(chan)生藥(yao)效改(gai)變(bian)，而且輔料(liao)的(de)相互(hu)作用也(ye)比(bi)較難以察覺。
“工藝、質量(liang)控制和(he)晶(jing)型達不到(dao)一定標準的仿制藥不能很好地改(gai)善患者(zhe) 癥狀(zhuang)，延長生存時間(jian)，反(fan)而可能延誤(wu)患 者(zhe)病情，使病人錯過最(zui)佳治療時間(jian)，失去(qu)改(gai)善生活質量(liang)的機會。”朱新(xin)波介紹，有(you)鑒于此(ci)，世界(jie)各(ge)國對(dui)于仿制藥替(ti) 代原(yuan)研藥都有(you)不同(tong)的政策態度。在英國、法(fa)國、意大利等國家，如果(guo)醫生開具(ju)的處(chu)方為原(yuan)研藥，則不允許以仿制藥替(ti)代。
朱新波認為，在(zai)大(da)多數常規情況下，通(tong)過(guo)一致(zhi)性評價的(de)仿制藥(yao)(yao)可以替代原研藥(yao)(yao)使(shi)用，但(dan)也存在(zai)不適合替代的(de)特(te)殊情況“。病情危急的(de)患(huan)者用藥(yao)(yao)，毒(du)性較大(da)等治療指數狹窄的(de)藥(yao)(yao)物，血(xue)液病、心腦血(xue)管疾(ji)病、嚴(yan)重(zhong)感染等疾(ji)病中病情不易控制的(de)患(huan)者，老年人、兒童(tong)、孕婦等高危患(huan)者群體，在(zai)這些情景下，以仿制藥(yao)(yao)替代原研藥(yao)(yao)需要格外謹(jin)慎。”
“仿制藥(yao)(yao)和原研(yan)藥(yao)(yao)的(de)片劑(ji)硬度、溶(rong)出度、輔料及制備工藝上有一(yi)定差(cha)別，這些(xie)影響因(yin)素(su)在(zai)健(jian)康(kang)人體內(nei)可能(neng)(neng)未得到體現；但在(zai)老年(nian)(nian)患(huan)者中，由(you)于(yu)生(sheng)理機 能(neng)(neng)的(de)退化和疾病的(de)影響，不同制劑(ji)在(zai) 體內(nei)的(de)過程可能(neng)(neng)會產生(sheng)顯著性差(cha)別。” 朱新波特別強調，由(you)于(yu)老年(nian)(nian)患(huan)者體內(nei)代謝能(neng)(neng)力(li)下降(jiang)，且(qie)經(jing)常(chang)使用多種藥(yao)(yao)物，評價仿制藥(yao)(yao)和原研(yan)藥(yao)(yao)的(de)生(sheng)物等效(xiao)性就顯得十分困(kun)難。“在(zai)美國，已有專家向藥(yao)(yao)品監管(guan)部(bu)門(men)建議，在(zai)大(da)量老年(nian)(nian)患(huan)者中進行BE研(yan)究之前，不宜在(zai)治療中隨意將仿制藥(yao)(yao)替代原研(yan)藥(yao)(yao)。”
來源：健(jian)康報
